Istituto Tumori Bari

"Giovanni Paolo II" I.R.C.C.S.

Team composition

Team Leader: Amalia Azzariti, PhD- Ricercatore Sanitario – Laboratorio di Farmacologia Sperimentale- IRCCS Bari

Team members IRCCS "Giovanni Paolo II": Letizia Porcelli, PhD - Ricercatore Sanitario – Laboratorio di Farmacologia Sperimentale; Simona Serratì, PhD - Ricercatore Sanitario – Laboratorio di Farmacologia Sperimentale; Roberta Di Fonte, MS - Ricercatore Sanitario – Laboratorio di Farmacologia Sperimentale; Rossella Fasano, MS - Borsista – Laboratorio di Farmacologia Sperimentale; Tania Rafaschieri, MS - Borsista – Laboratorio di Farmacologia Sperimentale

Background

Il team di Farmacologia Sperimentale sviluppa progettualità afferenti a tre macroaree che nello specifico riguardano la ricerca di nuovi biomarcatori di diagnosi, prognosi e predizione, la sperimentazione di innovativi trattamenti farmacologici e il drug discovery e drug delivery.

Nella prima macro-area gli studi sono volti ad identificare biomarcatori (vescicole extracellulari-EVs, cellule dell’immunità, citochine, ncRNA) presenti nei fluidi biologici (sangue, saliva, urine, liquido pleurico, ascite, liquido di lavaggio peritoneale, etc) che possano avere un ruolo nella diagnosi precoce o che siano indicativi della progressione tumorale (prognostici) o che permettano di predire la risposta o la resistenza a farmaci antitumorali. Negli ultimi anni ci siamo focalizzati sulla determinazione del ruolo predittivo di risposta all’immunoterapia, con anti-PD1, di alcune sottopopolazioni di EVs che si sono dimostrate anche essere direttamente coinvolte nel determinare la resistenza a questo approccio terapeutico e sul possibile ruolo diagnostico/prognostico/predittivo di alcuni lncRNA presenti nelle urine di pazienti con tumore prostatico.

Nella seconda macro-area si sviluppano innovative combinazioni di farmaci finalizzate all’ottimizzazione dei trattamenti e al superamento della resistenza farmacologica mediante la sperimentazione di nuovi/pre-esistenti principi attivi con attività antitumorale (drug discovery e drug repurposing) e la combinazione di diverse categorie di farmaci (chemioterapici, farmaci a bersaglio molecolare, immunoterapia e radioterapia). Questa tipologia di studi prevede la generazione di modelli cellulari rappresentativi di varie patologie tumorali, siano essi linee cellulari primarie, short term-culture o patient-derived organoids (PDOs). Negli ultimi anni gli studi di farmacologia clinica e preclinica si sono focalizzati sulla messa a punto di modelli ex-vivo di tumore in cui si possa sperimentare la risposta al trattamento farmacologico e investigare il ruolo del microambiente tumorale nella risposta ai farmaci, con lo scopo di predire in tempi rapidi quali farmaci o combinazione di questi possano dare una risposta efficace nel singolo paziente (Medicina Personalizzata). Le colture cellulari tridimensionali (3D) costituiscono un approccio alternativo e/o parallelo al 2D; esse sono dunque il punto di legame tra la coltura cellulare tradizionale e i modelli in vivo. I PDOs tumorali rappresentano un modello personale e dinamico che consente di condurre indagini che prima era impossibile realizzare a livello di singolo paziente quali a) la caratterizzazione di tratti molecolari specifici, b) l’analisi della risposta a chemioterapici, farmaci mirati e composti di nuova sintesi , c) l’identificazione di farmaci ad azione anti-tumorale specifica per tipo di tumore e la caratterizzazione del meccanismo d’azione, d) l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici, e) l’identificazione di biomarcatori che permettono di seguire la progressione della malattia e la risposta alle terapie, f) di costruire un database di informazioni che assocerà particolari profili di espressione dei geni alla risposta ai farmaci.

Nella terza macro-area sono inseriti gli studi a più elevato impatto tecnologico quali la generazione di nuovi nanosistemi per il delivery di farmaci e approcci omici per la scoperta di neoantigeni tumorali.

Team networks: VU University Medical Center, Amsterdam, Netherlands: Dott.ssa Elisa Giovannetti, University of Calgary, Calgary, Canada: dott. Afshin Derakhshani , IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milano, Italy: dott.ssa Paola Perego; Università di Firenze, Firenze Italy: dott.ssa Anna Laurenzana; Università di Bari, Bari, Italy: dott.ssa Rosa M. Iacobazzi, Prof. Nunzio Denora, Prof. Gabriella Guida, dott. Ciro L. Pierri, dott.ssa Mariateresa Volpicella; Università di Messina, Messina, Italy: Prof. Nicola Silvestris; CNR Nanotec, Lecce, Italy: dott.ssa Loretta Del Mercato, dott.ssa Francesca Gervasio, dott. Alessandro Polini, dott.ssa Serena Chiriacò

Progetti finanziati

• RC 2022: Identificazione di fattori circolanti per la diagnosi, prognosi e/o predizione della risposta alle terapie in patologie tumorali solide. (PI: dott.ssa A. Azzariti)
• RC 2022: Messa a punto di modelli cellulari 3D di patologie tumorali solide (patient-derived organoids-PDOs, short term culture) e loro validazione per lo studio della predizione della risposta ai farmaci e per lo screening di nuovi principi attivi o combinazione di farmaci (PI: dott.ssa A. Azzariti)
• RC 2022: Ottimizzazione di trattamenti farmacologici mediante creazione di nanodelivery system per il rilascio selettivo di farmaci nei siti tumorali e analisi di metaboliti cellulari (metabolomica) e di farmaci e loro metaboliti nei fluidi biologici (PI: dott.ssa A. Azzariti)
• RC 2022: Studio delle caratteristiche cliniche, patologiche e bio-immunologiche di pazienti affetti da carcinoma cutaneo a cellule squamose e ricerca dei fattori predittivi di risposta all’anti-PD1 Cemiplimab (PI: dott.ssa L. Porcelli)
• RC 2022: Studio dei meccanismi di risposta e resistenza ad immunoterapia e terapia target nel melanoma (PI: dott. M. Guida)
• RC 2022: Biomarcatori predittivi di risposta all’immunoterapia nel microcitoma polmonare (PI: dott. V. Longo)
• RC 2022: Trascrittomica a singola cellula e patomica nel carcinoma del colon (PI: dott.ssa S. De Summa)
• Progetto Regionale: TecnoMed – Tecnopolo per la Medicina di Precisione -WP2.2. Sviluppo di modelli ex-vivo di tumore predittivi della risposta a farmaci(Del. 914 del 31/10/2019)(PI: dott.ssa A. Azzariti)
• Progetto ACC di Rete: Medicina personalizzata: Allestimento di biobanche e di modelli colturali organotipici da pazienti con melanoma per l’identificazione di nuovi marcatori prognostici e la realizzazione di saggi predittivi della risposta del paziente alla terapia – Ricerca Corrente Reti (RCR).(Responsabile per l’Istituto: dott.ssa A. Azzariti)
• Progetto ACC-Rete AMORe: Task 3.6 Identification of molecular targets expressed in the tumour microenvironment of Melanoma and DLBCL (PI: M. Mazza (IRCCS-IRST)
• Progetto ERC: Sensing dell'eterogeneità delle interazioni tra cellule nei modelli tumorali 3D: verso la medicina di precisione — INTERCELLMED" (PI: dott.ssa Loretta Del Mercato – CNR Nanotec – Lecce)
• MFAG 2019: Nano patterned metastatic melanoma for quantifying metabolic changes in mediated drug resistance (PI: dott.ssa Loretta Del Mercato – CNR Nanotec – Lecce)
• MIUR: Validazione di nuovi marker del tumore sieroso ovarico: studio di espressione del profilo di espressione genica e oncometabolico (PREGO) PI: Prof. A. Scillimati – Università di Bari
• AIRC: RLF and PVT1 transcripts as novel biomarkers in Small Cell Lung Cancer with amplifications of the MYC family genes. PI:dott.ssa C. Storlazzi

 

Pubblicazioni 2021-2022

• Porcelli L, Di Fonte R, Pierri CL, Fucci L, Saponaro C, Armenio A, Serratì S, Strippoli S, Fasano R, Volpicella M, Daprile R, Tommasi S, Ressa CM, Guida M, Azzariti A. BRAFV600E;K601Q metastatic melanoma patient-derived organoids and docking analysis to predict the response to targeted therapy.Pharmacol Res. 2022 Aug;182:106323. doi: 10.1016/j.phrs.2022.106323.
• Serratì S, Guida M, Di Fonte R, De Summa S, Strippoli S, Iacobazzi RM, Quarta A, De Risi I, Guida G, Paradiso A, Porcelli L, Azzariti A. Circulating extracellular vesicles expressing PD1 and PD-L1 predict response and mediate resistance to checkpoint inhibitors immunotherapy in metastatic melanoma. Mol Cancer. 2022 Jan 18;21(1):20. doi: 10.1186/s12943-021-01490-9
• Iacobazzi RM, Vischio F, Arduino I, Canepa F, Laquintana V, Notarnicola M, Scavo MP, Bianco G, Fanizza E, Lopedota AA, Cutrignelli A, Lopalco A, Azzariti A, Curri ML, Franco M, Giannelli G, Lee BC, Depalo N, Denora N. Magnetic implants in vivo guiding sorafenib liver delivery by superparamagnetic solid lipid nanoparticles. J Colloid Interface Sci. 2022 Feb 15;608(Pt 1):239-254. doi: 10.1016/j.jcis.2021.09.174.
• Danza K, Porcelli L, De Summa S, Di Fonte R, Pilato B, Lacalamita R, SerratìS, Azzariti A, Tommasi S. The ERRα-VDR axis promotes calcitriol degradation andestrogen signaling in breast cancer cells, while VDR-CYP24A1-ERRα overexpression correlates with poor prognosis in patients with basal-like breast cancer. Mol Oncol. 2022 Feb;16(4):904-920. doi: 10.1002/1878-0261.13013.
• Iacobazzi RM, Arduino I, Di Fonte R, Lopedota AA, Serratì S, Racaniello G,Bruno V, Laquintana V, Lee BC, Silvestris N, Leonetti F, Denora N, Porcelli L, Azzariti A. Microfluidic-Assisted Preparation of Targeted pH-Responsive Polymeric Micelles Improves Gemcitabine Effectiveness in PDAC: In Vitro Insights. Cancers (Basel). 2021 Dec 21;14(1):5. doi: 10.3390/cancers14010005.
• Serratì S, Palazzo A, Lapenna A, Mateos H, Mallardi A, Marsano RM, Quarta A, Del Rosso M, Azzariti A. Salting-Out Approach Is Worthy of Comparison with Ultracentrifugation for Extracellular Vesicle Isolation from Tumor and Healthy Models. Biomolecules. 2021 Dec 10;11(12):1857. doi: 10.3390/biom11121857.
• Pratelli A, Lucente MS, Cordisco M, Ciccarelli S, Di Fonte R, Sposato A, MariV, Capozza P, Pellegrini F, Carelli G, Azzariti A, Buonavoglia C. Natural Bovine Coronavirus Infection in a Calf Persistently Infected with Bovine Viral DiarrheaVirus: Viral Shedding, Immunological Features and S Gene Variations. Animals (Basel). 2021 Nov 23;11(12):3350. doi: 10.3390/ani11123350.
• Arduino I, Liu Z, Iacobazzi RM, Lopedota AA, Lopalco A, CutrignelliA,Laquintana V, Porcelli L, Azzariti A, Franco M, Santos HA, Denora N. Microfluidic preparation and in vitro evaluation of iRGD-functionalized solid lipid nanoparticles for targeted delivery of paclitaxel to tumor cells. Int JPharm. 2021 Dec 15;610:121246. doi: 10.1016/j.ijpharm.2021.121246. Epub 2021 Oct28.
• Ailuno G, Iacobazzi RM, Lopalco A, Baldassari S, Arduino I, Azzariti A, Pastorino S, Caviglioli G, Denora N. The Pharmaceutical Technology Approach onImaging Innovations from Italian Research.Pharmaceutics. 2021 Aug 6;13(8):1214.doi: 10.3390/pharmaceutics13081214.
• Manganelli M, Guida S, Ferretta A, Pellacani G, Porcelli L, Azzariti A, Guida G. Behind the Scene: Exploiting MC1R in Skin Cancer Risk and Prevention. Genes (Basel). 2021 Jul 19;12(7):1093. doi: 10.3390/genes12071093.
• Barbanente A, Iacobazzi RM, Azzariti A, Hoeschele JD, Denora N, Papadia P,Pacifico C, Natile G, Margiotta N. New Oxaliplatin-Pyrophosphato Analogs with Improved In Vitro Cytotoxicity. Molecules. 2021 Jun 4;26(11):3417. doi:10.3390/molecules26113417.
• Serratì S, Porcelli L, Fragassi F, Garofoli M, Di Fonte R, Fucci L, IacobazziRM, Palazzo A, Margheri F, Cristiani G, Albano A, De Luca R, Altomare DF, SimoneM, Azzariti A. The Interaction between Reactive Peritoneal Mesothelial Cells and Tumor Cells via Extracellular Vesicles Facilitates Colorectal Cancer Dissemination. Cancers (Basel). 2021 May 20;13(10):2505. doi:10.3390/cancers13102505.
• Porcelli L, Guida M, De Summa S, Di Fonte R, De Risi I, Garofoli M, CaputoM, Negri A, Strippoli S, Serratì S, Azzariti A. uPAR+ extracellular vesicles: a robust biomarker of resistance to checkpoint inhibitor immunotherapy in metastatic melanoma patients. J Immunother Cancer. 2021 May;9(5):e002372.doi: 10.1136/jitc-2021-002372.
• De Summa S, Lasorella A, Strippoli S, Giudice G, Guida G, Elia R, NacchieroE, Azzariti A, Silvestris N, Guida M, Guida S, Tommasi S, Pinto R. The Genetic Germline Background of Single and Multiple Primary Melanomas. Front Mol Biosci.2021 Mar 5;7:555630. doi: 10.3389/fmolb.2020.555630.
• De Summa S, Palazzo A, Caputo M, Iacobazzi RM, Pilato B, Porcelli L, TommasiS, Paradiso AV, Azzariti A. Long Non-Coding RNA Landscape in Prostate Cancer Molecular Subtypes: A Feature Selection Approach. Int J Mol Sci. 2021 Feb23;22(4):2227. doi: 10.3390/ijms22042227.
• Porcelli L, Mazzotta A, Garofoli M, Di Fonte R, Guida G, Guida M, Tommasi S, Azzariti A. Active notch protects MAPK activated melanoma cell lines from MEK inhibitor cobimetinib. Biomed Pharmacother. 2021 Jan;133:111006. doi:10.1016/j.biopha.2020.111006. Epub 2020 Nov 14.
• Tagliavini V.,Honisch C.,Serratì S., Azzariti A., Bonchio M., Ruzza P. and Carraro M. Enhancing the biological activity of polyoxometalate-peptide nano-fibrils by spacer design. RSC Advances, 2021, 11(9), pp. 4952–4957.
• Centonze M, Berenschot EJW, Serrati S, Susarrey-Arce A, Krol S. The Fast Track for Intestinal Tumor Cell Differentiation and In Vitro Intestinal Models by Inorganic Topographic Surfaces. Pharmaceutics. 2022 Jan 17;14(1):218. doi: 10.3390/pharmaceutics14010218.
• Biagioni A, Laurenzana A, Menicacci B, Peppicelli S, Andreucci E, Bianchini F, Guasti D, Paoli P, Serratì S, Mocali A, Calorini L, Del Rosso M, Fibbi G, Chillà A, MargheriF. uPAR-expressing melanoma exosomes promote angiogenesis by VE-Cadherin, EGFR and uPAR overexpression and rise of ERK1,2 signaling in endothelial cells. Cell Mol Life Sci. 2021 Mar;78(6):3057-3072. doi: 10.1007/s00018-020-03707-4. Epub 2020 Nov 25.
• Andreucci, E., Laurenzana, A., Peppicelli, S., Biagioni, A., Margheri, F., Ruzzolini, J., Bianchini, F., Fibbi, G., Del Rosso, M., Nediani, C., Serratì, S., Fucci, L., Guida, M. & Calorini, L. uPAR controls vasculogenic mimicry ability expressed by drug-resistant melanoma cells.Oncol Res 2022 Jan 31;28(9):873-884. doi: 10.3727/096504021X16273798026651.