Istituto Tumori Bari

"Giovanni Paolo II" I.R.C.C.S.

Team Leucemie

Team Composition

Team Leader: Giacomo Volpe, PhD Struttura complessa di Ematologia dell'Istituto Tumori di Bari

Team members: Antonello Rana, Angela Iacobazzi, Crescenza Pasciolla, Paolo Di Tonno, Vincenza De Fazio, Emanuela Laddaga, Antonio Negri, Antonella Bucci, Fabio Pavone, Felice Clemente

 

Work program

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una malattia ematologica caratterizzata dalla trasformazione maligna e dalla proliferazione incontrollata di cellule progenitrici mieloidi che porta alla formazione di elevati numeri di cellule ematiche immature circolanti con sostituzione del midollo normale da parte di cellule maligne. La LMA è una malattia molto eterogenea, sia dal punto di vista clinico che dal punto di vista del profilo biomolecolare. È caratterizzata da numerose alterazioni genetiche che cooperano per lo sviluppo della patologia, sia in forma di traslocazioni cromosomiche che di mutazioni di un singolo gene.

La LMA ha un’incidenza stimata in circa 3-4 casi per 100.000 persone per anno ma, essendo una malattia tipica dell’età avanzata, può arrivare anche a circa 10 casi per 100.000 persone per anno nella popolazione al di sopra dei 65 anni (70% dei casi totali). La malattia si presenta ad un’età media di circa 60 anni. A causa della natura molto eterogenea della malattia, molti pazienti non rispondono alle terapie convenzionali o dimostrano un tasso molto alto di recidività.

Nella pratica medica attuale, la diagnosi, la prognosi e le scelte terapeutiche sono dettate dal rilevamento di mutazioni genetiche e dalla misurazione di specifici biomarcatori che vengono utilizzati per classificare i pazienti in categorie di rischio. Tuttavia, a causa della natura eterogenea della malattia, la prognosi all'interno di queste categorie è molto variabile.

Il concetto di stratificazione della malattia promette di fornire grandi miglioramenti nella diagnosi, nella prognosi e nel trattamento, ma richiede l’utilizzo di biomarcatori accurati e facilmente misurabili per essere fattibile. Il lavoro di questo gruppo di ricerca, presso Il Laboratorio di Diagnostica Ematologica e Terapia Cellulare, è dedicato all'identificazione di nuovi biomarcatori molecolari attraverso la creazione di algoritmi bioinformatici e approcci di manipolazione genetica e farmacologica. Inoltre, uno degli obbiettivi della nostra Unità è quello di superare i principali limiti dovuti alla mancanza di sistemi sperimentali clinicamente rilevanti per studiare le basi molecolari di come mutazioni specifiche contribuiscono alla leucemogenesi. Per superare questo limite, una delle nostre line progettuali si basa sull’utilizzo della riprogrammazione cellulare (somatic cell reprogramming) in combinazione con la tecnologia di editing del genoma nota come CRISPR/Cas9. Questa tecnologia innovativa permette di generare piattaforme cellulari isogeniche come modelli sperimentali di mutazioni genetiche leucemogene, che vengono studiate nel dettaglio tramite l’utilizzo di tecnologie innovative di sequenziamento unicellulare (scRNA-seq e scATAC-seq).

Team Network

• Department of Genetics, University of Bari Aldo Moro, 70125 Bari, Italy.

• Department of Biochemistry, University of Bari Aldo Moro, 70125 Bari, Italy.

• Department of Medical Biology, Faculty of Health Sciences, UiT, The Arctic University of Norway.

• Institute of Cancer and Genomic Sciences, University of Birmingham Medical School, Birmingham, United Kingdom.

• Hematology Unit and Translational Research Laboratory, Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori “Dino Amadori”, Meldola, Italy.

• Department of Biomedical Sciences, Institute of Medical Biochemistry, University of Veterinary Medicine, Vienna, Austria.

Key Funding

Ricerca Corrente 2021-2022 – Ministero della Salute

Key Publications

• Cell transcriptomic atlas of the non-human primate Macaca.

Fascicularis Han L*, Wei X*, Liu C*, Volpe G*, Zhuang Z*, Zou X*, Wang Z, Pan T, Yuan Y, Zhang X, Fan P, Guo P, Liu X, Wu L, Shi Q, Yu H, Huang Y, Lu H, Wang B, Cheng M, Xu J, Liu Y, Wang M, Wang C, Zhang Ym, Yu Y, Wong C, Lai G, Xu S, An Ward C, Isern J, Feng L, Liu Y, Guo X, Maxwell P, Barker N, Munoz-Canoves P, Gu J, Mulder J, Uhlen M, Liu S, Yang H, Wang J, Hou Y, Xu X , Esteban MA, Liu L. 2022, Nature.

*Co-first author.

• NR1H3 (LXRa) is associated with pro-inflammatory macrophages, predicts survival and suggests potential therapeutic rationales in diffuse large b-cell lymphoma.

Vegliante MC, Mazzara S, Zaccaria GM, De Summa S, Esposito F, Melle F, Motta G, Sapienza MR, Opinto G, Volpe G, Bucci A, Gargano G, Enjuanes A, Tabanelli V, Fiori S, Minoia C, Clemente F, Negri A, Gulino A, Morello G, Scattone A, Zito AF, Tommasi S, Agostinelli C, Vitolo U, Chiappella A, Barbui AM, Derenzini E, Zinzani PL, Casadei B, Rivas-Delgado A, López-Guillermo A, Campo E, Moschetta A, Guarini A, Pileri SA, Ciavarella S.. 2022, Hematological Oncology.

• Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma.

Sun Y, Wu L, Zhong Y, Zhou K, Wang Z, Zhang Z, Xie J, Wang C, Chen D, Huang Y, Wei X, Shi Y, Zhao Z, Li Y, Guo Z, Yu Q, Xu L, Volpe G, Qiu S, Zhou J, Ward C, Sun H, Yin Y, Xu X, Wang X, Esteban MA, Yang H, Wang J, Dean M, Zhang Y, Liu S, Yang X, Fan J.. 2021, Cell.

• High WBP5 expression correlates with elevation of HOX gene levels and is associated with inferior survival in patients with acute myeloid leukemia.

Ward C, Cauchy P, Garcia P, Esteban MA, Frampton J, Volpe G*. 2020, Scientific Reports.

*Corresponding author.

• Dependence on Myb expression is attenuated in myeloid leukaemia with N-terminal CEBPA mutations.

Volpe G*, Walton DS, Clarke M, Ward C, Blakemore D, Nerlov C, Garcia P, Grebien F, Dumon S, Frampton J. 2019, EMBO Life Science Alliance.

*Corresponding author.

• CEBPA-mutated leukemia is sensitive to genetic and pharmacological inhibition of the MLL complex.

Schmidt L, Heyes E, Scheiblecker L, Eder T, Volpe G, Frampton J, Nerlov C, Valent P, Grembecka J, Grebien F. 2019, Leukemia.

• Fine-tuning MYBL2 levels is required for somatic cell reprogramming.

Ward C, Volpe G, Cauchy P, Ptasinska A, Nafria M, Murphy G, Bugamin Y, Frampton J, Kaji K, Garcia P. 2018, Cell Reports.

• MYBL2 supports DNA double strand break repair in haematopoietic stem cells, a process which is defective in low MYBL2 expressing myelodysplastic syndrome patients.

Bayley R, Blakemore D, Cancian L, Dumon S, Volpe G, Ward C, Al Maghrabi R, Gujar J, Reeve N, Raghavan M, Higgs MR, Stewart G, Petermann E, Garcia P. 2018, Cancer Research.

• Prognostic significance of high GFI1 expression in AML of normal karyotype and its association with a FLT3-ITD signature with normal karyotype acute myeloid leukaemia.

Volpe G*, Walton DS, Grainger DE, Ward C, Cauchy P, Blakemore D, Coleman DJL, Cockerill PN, Garcia P, Frampton J. 2017, Scientific Reports. *Corresponding author.

• Transcriptional regulation of SPROUTY2 by MYB influences myeloid cell proliferation and stem cell properties by enhancing responsiveness to IL-3.

Clarke M, Volpe G, Sheriff L, Walton DS, Ward C, Wei W, Dumon S, Garcia P, Frampton J. 2017, Leukemia.

• Regulation of the Flt3 gene in haematopoietic stem and early progenitor cells.

Volpe G, Clarke M, Garcia P, Walton DS, Vegiopoulos A, Del Pozzo W, O’Neills LP, Frampton J, Dumon S. 2015, PLoS ONE.

• C/EBPalpha and MYB regulate FLT3 in AML.

Volpe G, Walton DS, Del Pozzo W, Garcia P, Dasse E, O’Neills LP, Griffiths M, Frampton J, Dumon S. 2013, Leukemia.

• Itga2b regulation at the onset of definitive hematopoiesis and commitment to differentiation.

Dumon S, Walton DS, Volpe G, Wilson N, Dasse E, Del Pozzo W, Landry JR, Turner B, O’Neills LP, Gottgens B, Frampton J. 2012, PLos ONE.

• Distinct regulation of c-myb gene expression by HoxA9, Meis1 and Pbx proteins in normal hematopoietic progenitors and transformed myeloid cells.

Dasse E, Volpe G, Walton DS, Wilson N, Del Pozzo W, O’Neills LP, Slany RK, Frampton J, Dumon S. 2012 Blood Cancer Journal.